El distrito de Kamurocho ha sobrevivido a la violencia de pandillas, atentados terroristas y una guerra abierta entre mafias, pero la última amenaza puede ser la que finalmente destruya el distrito para siempre: un apocalipsis zombi. Mientras la ciudad arde, cuatro hombres buscan respuestas: Shun Akiyama, el enigmático prestamista de Yakuza 4 ; Goro Majima, líder de la familia Majima del clan Tojo; Ryuji Gouda, exiliado ex presidente de la Alianza Omi y antagonista de Yakuza 2 ; y el Dragón de Dojima, Kazuma Kiryu.
Yakuza: Dead Souls es la secuela de Yakuza 4 , que tiene lugar un año después pero con una premisa decididamente más fantástica. El juego también tiene un motor de combate radicalmente nuevo, ya que los muertos vivientes pueden ignorar fácilmente las patadas y los puñetazos. Cada personaje puede equipar hasta cuatro armas a la vez, desde pistolas con munición ilimitada hasta escopetas de amplio alcance, potentes rifles antiblindaje y granadas incendiarias. Mientras se encuentre dentro de las áreas en cuarentena de Kamurocho, el jugador puede verse invadido por zombis en cualquier momento, con más de veinte atacando a la vez. Además de los zombis, también se enfrentarán a mutantes, como el rápido y ágil Monkeyboy o el Cry Baby invocador de zombis, que son más fuertes y requerirán tácticas diferentes. Prototipos aún más peligrosos aparecerán como jefes durante la historia.
Al igual que en los juegos anteriores de Yakuza , las historias secundarias suelen estar disponibles entre las misiones de la historia. La cuarentena ha alterado la vida de muchas personas y necesitan ayuda para volver a las áreas infectadas para salvar a alguien o terminar algún negocio. Una nueva característica de Dead Souls son los compañeros perfectos, ya que algunas de estas personas necesitadas se unirán permanentemente a los protagonistas, ingresando a la cuarentena cuando se les llame y subiendo de nivel y obteniendo nuevas habilidades junto con ellos. La mayoría de los minijuegos de los juegos anteriores de Yakuza , como el comedor, los bares de azafatas, las jaulas de bateo, las máquinas grúa y más, están presentes. El coliseo no regresa, pero en su lugar está Subterreania, una mazmorra generada aleatoriamente llena de enemigos que recompensa al jugador cuanto más se adentra.