Resistance 3 es un juego de disparos en primera persona ambientado en la versión alternativa de los años 50. La Tierra está siendo azotada por una especie de quimera, que originalmente evolucionó a partir de humanos infectados por un virus. A pesar de las acciones tomadas por la organización The Sentinels en entregas anteriores, casi nada ha cambiado. Cuatro años después, la humanidad aún lucha por sobrevivir, pero la resistencia es demasiado débil. Joseph Capelli, quien mató al protagonista de los dos primeros juegos de Resistance , fue dado de baja deshonrosamente de los servicios de la SRPA y ahora vive con su familia en Haven, Oklahoma. Durante uno de los ataques, Capelli es contactado por el Doctor Fyodor Malikov con noticias devastadoras: debido a un agujero de gusano espacial sobre una de las torres quiméricas ubicadas en Nueva York, el mundo se está congelando constantemente, por lo que su familia podría no sobrevivir al invierno. La única forma de prevenir el peor escenario posible es destruirlo. Joe y Malikov se aventuran hacia Nueva York. A diferencia del segundo juego, el jugador ahora puede manejar todo tipo de armas, que también fueron rediseñadas. Todas las armas, excepto el mazo, se pueden mejorar dos veces usando puntos de experiencia, que se obtienen al matar a alguien con esa arma. Las mejoras brindan modos de fuego alternativos, mayor poder de matar, menor consumo de munición, etc. El sistema de salud también fue rediseñado, ya que ahora debe reponerse usando paquetes de salud que dejan caer los enemigos o que se encuentran en los niveles, y ya no se regenera por sí solo.