Vito Scaletta es un inmigrante italiano en los Estados Unidos. Nacido en una familia pobre de Sicilia, crece en la ciudad de Empire Bay y pronto se convierte en el mejor amigo de Joe Bárbaro, quien lo convence de que el crimen es solo una forma de obtener dinero fácil. Después de haber intentado un robo, Vito es arrestado y las autoridades le ofrecen una opción: ir a la cárcel o unirse al ejército. Al elegir esta última opción, es reclutado y enviado a Italia para luchar contra Mussolini y sus seguidores. Después de ser herido y dado de baja, regresa a Empire Bay y se entera de que su difunto padre debía una gran cantidad de dinero. Dispuesto a proteger a su familia de los cobradores de deudas, Vito contacta a Joe, y poco a poco los dos comienzan a dirigir sus vidas hacia el crimen organizado, sin saber el precio que tendrán que pagar por ello. Mafia II comparte la temática y el concepto básico de juego con Mafia , aunque tiene lugar en un momento posterior y sigue la historia de vida de un protagonista diferente, la trama del juego tiene algunas conexiones con la de su predecesor. La historia del juego comienza en la década de 1940 y se extiende hasta la década de 1950. La historia sigue un camino lineal y está dividida en capítulos, cada uno de los cuales cuenta un episodio separado en la vida de Vito y sus pruebas y tribulaciones después de involucrarse con la mafia. Al igual que su predecesor, el juego combina la conducción en movimiento libre con fases de disparos en tercera persona, centrándose en estas últimas. Aunque el jugador es libre de explorar la ciudad (conduciendo un coche o a pie), la mayor parte del juego de conducción se limita a las misiones, que implican llegar al destino, detenerse para comprar artículos, secuestrar diferentes coches, etc. Hay notablemente menos persecuciones o encuentros violentos durante las secciones de conducción que en el juego anterior. La policía puede detener a Vito por exceso de velocidad o comportamiento violento, el jugador tiene la opción de sobornar a los agentes a cambio de la libertad. La mecánica de disparos en tercera persona ha sido revisada, presentando un sistema basado en cobertura similar al de Gears of War. La salud de Vito se regenera en un corto período de tiempo y no se puede restaurar por otros medios. Puede morir fácilmente cuando corre al aire libre, por lo tanto, ponerse a cubierto y disparar periódicamente es la táctica predominante. Además de las armas de fuego del juego anterior (Colt 1911, metralleta, escopeta de corredera, etc.), hay armas de la era de la Segunda Guerra Mundial en el juego, como las metralletas MP 40 y M3. Vito a veces recibe la ayuda de Joe u otros personajes durante las etapas de disparos. Una parte del juego, que se desarrolla dentro de una prisión, tiene peleas cuerpo a cuerpo. Los jugadores pueden explorar los interiores para encontrar objetos coleccionables, más específicamente revistas Playboy antiguas para desbloquear las fotos eróticas que contienen. La versión del juego para PlayStation 3 incluye acceso exclusivo al contenido descargable The Betrayal of Jimmy. Está disponible de forma gratuita solo para aquellos que compren el juego base.